Токсоплазмоз

Токсоплазмоз  – широко распространенная паразитарная инфекция, характеризующаяся многообразием клинических проявлений и значительной вариабельностью течения процесса – от бессимптомного носительства до тяжелых и летальных форм болезни. Особенностью токсоплазмоза является возможность инфицирования плода во время внутриутробного развития с возникновением тяжелых аномалий развития. В различных регионах мира инфицированность населения токсоплазмозом колеблется от 10 до 90%.

ЭТИОЛОГИЯ


Возбудитель токсоплазмоза  – Toxoplasma gondii – внутриклеточный паразит, размером 4–7 мкм, способный паразитировать в организме человека и животных практически во всех органах и тканях.

Основной источник инфекции – представители семейства кошачьих, в организме которых возбудитель проходит полный цикл развития (тканевой и кишечный) и в виде ооцист с фекалиями выводится наружу. За 10–15 дней болезни инфицированная кошка выделяет во внешнюю среду около 2 миллиардов ооцист. В почве ооцисты могут сохранять свою жизнеспособность до 1,5–2,0 лет.

Пути заражения токсоплазмозом:

• Пероральный – основной и наиболее частый способ заражения – заглатывание цист, ооцист при употреблении сырых или недостаточно термически обработанных мясных продуктов с находящимися в них цистами токсоплазм, плохо вымытой зелени, овощей, фруктов, загрязненных ооцистами возбудителя.

• Перкутантный – при ранении кожи, повреждении слизистых оболочек у работников скотобоен, мясокомбинатов, ветеринаров.

• Трансплацентарный – при возникновении паразитемии во время беременности.

• Гемотрансфузионный, трансплантационный – при переливании инфицированной крови и пересадке органов.

 

ПАТОГЕНЕЗ

При пероральном заражении возбудители внедряются в эпителиальные клетки тонкого кишечника, где они размножаются, проникают затем в региональные лимфатические узлы, а из них с током лимфы – в кровь. Диссеминация возбудителя приводит к поражению самых различных органов и тканей. Формирование иммунитета способствует исчезновению возбудителя из крови, прекращается его размножение в клетках. Образуются истинные тканевые цисты, которые могут длительно, десятилетиями, сохраняться в организме.

КЛИНИКА

У большей части инфицированных Toxoplasma gondii (95–99%) клинические проявления заболевания отсутствуют. Наблюдается носительство паразита, сопровождающееся стабильным уровнем концентрации иммуноглобулинов класса G (Тoxo-IgG) в крови. Носительство не требует каких-либо терапевтических мероприятий, а носитель должен расцениваться как практически здоровый человек.

В то же время возможны и клинические выраженные варианты течения первичной инфекции (как правило, возникающие у лиц с нарушением иммунитета) с развитием энцефалита, миокардита, миозита, увеита (хориоретинита), формированием хронического токсоплазмоза.

Возможна реактивация латентной инфекции (1–5% от числа инфицированных) под влиянием факторов, способных вызывать иммуносупрессию (перенесенные грипп, ОРЗ, длительное лечение цитостатиками, глюкокортикоидами, лучевая терапия, психоэмоциональный стресс).

Весьма актуальна проблема генерализации латентного токсоплазмоза у ВИЧ-инфицированных с развитием тяжелого некротического энцефалита с большой вероятностью летального исхода. Токсоплазмоз является характерной и часто наблюдаемой СПИД-ассоциированной инфекцией, приводящей к поражению различных органов и систем у больных.

TОКСОПЛАЗМОЗ У БЕРЕМЕННЫХ

Токсоплазмоз входит в группу ТОRСН-инфекций, считающихся потенциально опасными для внутриутробного развития плода.

Согласно современным представлениям, внутриутробное поражение плода при токсоплазмозе может происходить лишь в случае первичного инфицирования во время беременности. Во время паразитемии возможно инфицирование плаценты и передача Toxoplasma gondii плоду. Обычно в таких случаях возникает угроза выкидыша; современные высокоэффективные способы лечения угрожающих выкидышей позволяют сохранить данную беременность, однако она может закончиться рождением ребенка с тяжелой внутриутробной инфекцией.

В случае первичного инфицирования беременной риск внутриутробного заражения плода увеличивается примерно от 17% в I триместре (проницаемость плаценты минимальна) до 80% – в III триместре (проницаемость плаценты повышается). Тяжесть поражения плода находится в зависимости от стадии внутриутробного развития. Инцифирование в I–II триместре беременности приводит к наиболее тяжелым последствиям (табл. 1).

Таблица 1

Риск инфицирования плода при первичном токсоплазмозе

Срок беременности,
недели

Риск заражения, %

Исход

0–8

17

Тяжелые аномалии развития

8–18

25

Поражение ЦНС (гидро-, микроцефалия, кальцификаты в тканях мозга, эписиндром), хориоретинит, микрофтальм

18–24

65

Нарушение функций различных органов (гепатоспленомегалия, желтуха, анемия, тромбоцитопения)

24–40

80

Субклинические проявления болезни с манифестацией через несколько лет (глухота, хориоретинит, нарушение психомоторного развития)

Таким образом, важно определить время инфицирования беременной: задолго до, непосредственно перед либо во время беременности.

Уверенно можно говорить об инфицировании в период беременности при наличии комплекса следующих показателей: 
а) определение сероконверсии; 
б) двукратное нарастание концентрации специфических IgG при исследовании парных сывороток, взятых с интервалом в 2–3 недели и одновременное наличие специфических IgM, IgA; 
в) присутствие низкоавидных специфических IgG.

Чем позже беременная женщина обращается в женскую консультацию и чем позже проводится первичное серологическое обследование, тем менее определенный ответ может быть дан по срокам инфицирования.

Только при подтвержденном инфицировании в I триместре беременности, когда риск рождения ребенка с грубыми органическими поражениями ЦНС и глаз наибольший, можно ставить вопрос о прерывании беременности по медицинским показаниям! Женщины, заразившиеся во II и III триместре беременности, подлежат лечению.

Давая рекомендации по последующим беременностям, необходимо учитывать, что ребенок с врожденным токсоплазмозом может родиться только один раз в жизни. При последующих беременностях женщина может не опасаться рождения больного врожденным токсоплазмозом ребенка.

Проконсультироваться с врачом и пройти лабораторное обследование на все ТORCH-инфекции женщине необходимо за 2–3 месяца до планируемой беременности, поскольку только в этом случае имеется возможность выделить группу риска (серонегативных) и предпринять соответствующие лечебные или профилактические меры.

 

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Из-за отсутствия патогномоничных симптомов постановка диагноза первичного токсоплазмоза на основании клинической картины практически исключена, поэтому решающую роль приобретают методы лабораторной диагностики: определение специфических антител и выявление самого возбудителя.

В настоящее время для диагностики токсоплазмоза наиболее широко используются серологические методы, в основном ИФА, поскольку методы выявления Toxoplasma gondii имеют ограничения – возбудитель присутствует в крови непродолжительное время.

При попадании токсоплазм в организм человека через 7–14 дней начинается первичный гуморальный иммунный ответ: продуцируются специфические IgM (Toxo-IgM). Максимальный уровень концентрации Toxo-IgM достигается к 20–30-му дню от начала инфицирования. Полное их исчезновение в большинстве случаев (около 70%) происходит в течение 3–4 месяцев, однако возможно присутствие Toxo-IgM и более длительное время –до 1 года и более (около 10% случаев).

Реинфекция токсоплазмами на фоне ранее приобретенного здорового носительства также может приводить к появлению Тохо-IgM. В настоящее время нет подтверждённых данных, что Тохо-IgM могут выявляться при реактивации латентной инфекции, хроническом токсоплазмозе.

Toxo-IgА начинают выявляются в крови через 14 дней с момента инфицирования, достигая максимальной концентрации через месяц. Toxo-IgА обычно исчезают через 6 месяцев (около 90% случаев), но могут персистировать в отдельных случаях более 1 года. Следовательно, обнаружение Toxo-IgM и Toxo-IgА не является строгим показателем «свежей» инфекции, а свидетельствует только о первичном инфицировании в пределах предыдущих 12 месяцев.

Уровень концентрации специфических иммуноглобулинов класса G (Toxo-IgG) в первые 2–3 месяца заболевания нарастает, в течение года их концентрация остается стабильной, а затем несколько снижается.

Для получения более точных данных по срокам заражения и длительности инфекционного процесса используют определение индекса авидности Toxo-IgG. Авидность – характеристика прочности связывания специфических антител с соответствующими антигенами. При формировании иммунного ответа сначала образуются Toxo-IgG, обладающие низкой авидностью, т.е. достаточно слабо связывающиеся с антигеном.

Индекс авидности (ИА) Toxo-IgG в первые 2–6 месяцев заболевания нарастает. Если в крови, наряду со специфическими Toxo-IgМ и Toxo-IgА, обнаруживаются IgG с низкой авидностью, то это указывает на острую стадию первичной инфекции. Наличие же Toxo-IgМ, Тохо-IgA и высокоавидных IgG предполагает длительную персистенцию этих иммуноглобулинов после завершения острой стадии первичной инфекции либо вторичный иммунный ответ в случае реинфекции T. gondii. Определение высокоавидных IgG при отсутствии IgM свидетельствует о пастинфекции.

Обнаружение низкоавидных IgG при отрицательном результате на Toxo-IgM может иметь место при сроках инфицирования более 3 месяцев. В таких случаях необходимо определять в динамике увеличение индекса авидности.

У иммунодефицитных больных повышение концентрации Toxo-IgG и выявление Toxo-IgM и Toxo-IgА наблюдается редко. Доказательством наличия инфекции может стать выявление T. gondii, в частности, ДНК возбудителя методом ПЦР.

Определить вероятный срок инфицирования T. gondii позволяет анализ полного спектра серологических маркеров токсоплазмоза:

результатов выявления специфических IgM, IgA,

определения индекса авидности IgG и концентрации IgG в динамике (табл. 2).

ДИАГНОСТИКА ВРОЖДЕННОГО ТОКСОПЛАЗМОЗА

При подозрении на врожденный токсоплазмоз серологическое обследование матери и ребенка в течение первого года жизни ребенка следует проводить не менее 4–6 раз. Как известно, иммуноглобулины класса G (в отличие от IgM) могут передаваться плоду трансплацентарно. При отсутствии инфицирования плода к 4–6 мес. после рождения концентрация Тохо-IgG резко снижается вследствие распада материнских антител. В случае инфицирования концентрация Тохо-IgG нарастает, однако в первом полугодии жизни «маскируется» наличием материнских антител.

Наиболее точным критерием наличия врожденного токсоплазмоза является обнаружение Тохо-IgM в сыворотке крови ребенка. Однако вследствие незрелости иммунной системы новорожденного и низкой продукции IgM, а также возможности прохождения острой стадии инфекции внутриутробно (при инфицировании в ранние сроки беременности) факт инфицирования не всегда подтверждается наличием Тохо-IgM в пуповинной крови. Таким образом, отсутствие Тохо-IgM у новорожденных и детей раннего возраста не дает основания исключить внутриутробное заражение токсоплазмозом.

Поскольку IgA не проходят через плаценту, определение Тохо-IgA может помочь в диагностике эмбриональной инфекции, неонатального и постнатального мониторинга врожденного токсоплазмоза. Решающее значение имеет анализ клинического состояния ребенка, акушерский анамнез матери и подтверждение диагноза выявлением ДНК T. gondii в крови и моче ребенка методом ПЦР.

Средства иммунопрофилактики токсоплазмоза к настоящему времени не разработаны, поэтому только определение иммунного статуса беременных женщин в отношении токсоплазменной инфекции позволяет контролировать развитие очень опасного для плода первичного инфицирования T. gondii.

Авидность (лат. - avidity) характеристика прочности связи специфических антител с соответствующими антигенами. В ходе иммунного ответа организма на проникновение инфекционного агента стимулированный клон лимфоцитов начинает вырабатывать сначала специфические IgM-антитела, а несколько позже и специфические IgG-антитела. IgG-антитела обладают поначалу низкой авидностью, то есть достаточно слабо связывают антиген. Затем развитие иммунного процесса постепенно (это могут быть недели или месяцы) идет в сторону синтеза лимфоцитами высокоавидных IgG-антител, более прочно связывающихся с соответствующими антигенами. Высокая авидность специфических IgG-антител позволяет исключить недавнее первичное инфицирование.

Подтверждение или исключение факта недавнего первичного инфицирования Toxoplasma gondii особенно важно при обследовании беременных женщин, поскольку риск патологии развития плода существенно увеличен при остром первичном инфицировании во время беременности, по сравнению с хронической инфекцией и реактивацией латентной инфекции. Поэтому постоянно идет поиск новых диагностических подходов, позволяющих максимально достоверно оценить стадию и форму инфекционного процесса. Использование авидности IgG-антител в качестве индикатора срока первичного инфицирования, впервые предложенное финскими исследователями (Hedman K. M. с соавт.,1989), в настоящее время в ряде стран введено в практику серологических исследований на TORCH-инфекции. Так, во Франции, где, как и в России, проблема токсоплазмоза по-прежнему актуальна, этот тест входит в обязательный алгоритм обследования при подозрении на токсоплазмоз у беременных женщин.

Выявление в сыворотке присутствия одновременно IgG- и IgM-антител к инфекционному агенту можно трактовать как свидетельство недавнего первичного инфицирования, поскольку, как известно, срок исчезновения IgM-антител обычно составляет около 3 месяцев от начала инфекционного процесса. Но период циркуляции IgM антител может значительно варьировать в зависимости от инфекционного возбудителя и индивидуальных особенностей иммунного ответа организма. При инфицировании Toxoplasma gondii следовые количества IgM-антител к этим инфекционным агентам в некоторых случаях выявляются в течение 1-2 и более лет.

Таким образом, их присутствие в крови беременной женщины не всегда является подтверждением первичного инфицирования в период беременности. Кроме того, специфичность даже лучших коммерческих тест-систем для обнаружения IgM-антител не абсолютна. В некоторых ситуациях, как следствие очень высокой чувствительности тестов, возможны неспецифические ложноположительные результаты. Выявление в крови высокоавидных IgG антител в этой ситуации позволяет исключить недавнее первичное инфицирование. Низкоавидные IgG-антитела, в среднем, выявляются в течение 3-5 месяцев от начала инфекции (это может в определенной степени зависеть от метода определения), но иногда вырабатываются и в течение более длительного срока. Само по себе выявление низкоавидных IgG-антител не является безусловным подтверждением факта свежего инфицирования, но служит дополнительным подтверждающим свидетельством в ряду остальных серологических тестов. При реактивации инфекции выявляются специфические IgG высокой авидности.

 

Лечение

Большинство случаев приобретённой инфекции у иммунокомпетентных лиц разрешаются без специфической терапии. При хореоретините или поражении жизненно важных органов назначают комбинацию пириметамина с сульфадиазином. Альтернативой может быть комбинация пириметамина с клиндамицином при плохой переносимости сульфадиазина. При лечении хореоретинита и поражений ЦНС применяют глюкокортикоиды. ВИЧ-инфицированные пациенты с энцефалитом должны получать пожизненную супрессивную терапию для предотвращения рецидива инфекции.

При выраженной и бессимптомной врождённой инфекции в качестве начальной терапии рекомендуется комбинация пириметамина с сульфадиазином и фолиевой кислотой. Терапия, как правило, длительная, порой до 1 года. Лечение токсоплазмоза, возникшего во время беременности, в том числе и у ВИЧ-инфицированных женщин, следует проводить спирамицином. При заражении женщины в третьем триместре или инфицировании плода после 17 недель гестации используется комбинация пириметамина с сульфадиазином.

Показана высокая активность телитромицина in vitro в отношении Т.gondii (M. Kilinc, M. Hokelek, M. Erturk).

В исследованиях на животных показано, что atovaquone в сочетании с pyrrolidin dithiocarbamate вызывают конверсию тахизоитов в стадию тканевых цист (O. Djurkovic-Djakovic, A. Nikolic, B. Bobic, I. Klun).

Профилактика

Беременные женщины, чей серостатус не известен, или серонагативные должны избегать контакта с землёй и другими объектами, которые могут быть загрязнены фекалиями кошек, или работать в перчатках и мыть руки после работы. Домашние кошки, во избежание инфицирования, не должны питаться сырым мясом и пойманными грызунами. Необходимо проводить достаточную тепловую обработку мяса, мыть овощи и фрукты, мыть руки и кухонные поверхности после контакта с сырым мясом, овощами и фруктами.

ЗАПИСЬ К СПЕЦИАЛИСТУ