К наиболее распространенным новообразованиям плаценты относят хориоангиому и трофобластическую болезнь.
Хориоангиома — доброкачественная опухоль, развивающаяся из капилляров плода, входящих в состав ворсин хориона. Размеры опухоли от нескольких миллиметров до 7—8 см в диаметре. При хориоангиоме, особенно больших размеров, возможны многоводие, преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты и сердечная недостаточность у матери. Могут встречаться пороки развития плода. В большинстве случаев хориоангиома протекает бессимптомно. Ее обнаруживают случайно при осмотре последа.
Трофобластическая болезнь
Изначально классификация трофобластической болезни была основана на гистологических критериях. В дальнейшем была предложена клиническая классификация, которая учитывает характер течения той или иной формы заболевания. Гистологически различают пузырный занос, деструирующий пузырный занос, хориокарциному и трофобластическую опухоль плацентарной площадки. Клинически выделяют пузырный занос (полный или частичный), злокачественные опухоли трофобласта (деструирующий пузырный занос, хориокарциному) и трофобластическую опухоль плацентарной площадки.
Пузырный занос
При пузырном заносе ворсины хориона резко увеличены в размерах, отечны. Они представляют собой конгломерат кист, напоминающий грозди винограда. При микроскопическом исследовании обнаруживают резкое уменьшение количества, вплоть до исчезновения, кровеносных сосудов в строме ворсин хориона и выраженную пролиферацию эпителия ворсин. Выделяют полный и частичный пузырный занос. При частичном пузырном заносе в матке находят элементы плода. Это заболевание обусловлено хромосомными аномалиями, чаще триплоидией, и редко трансформируется в злокачественные опухоли трофобласта. При исследовании ткани полного пузырного заноса (при котором элементы плода отсутствуют) обнаруживают хромосомный набор 46,ХХ, где обе X-хромосомы имеют отцовское происхождение. Причиной могут быть оплодотворение яйцеклетки одновременно двумя сперматозоидами или удвоение хромосом сперматозоида в отсутствие (либо вследствие неполноценности) материнской X-хромосомы. Примерно в 20% случаев полный пузырный занос трансформируется в злокачественные опухоли трофобласта. Распространенность пузырного заноса в Северной Америке и Европе составляет 1 на 1000—1700 беременностей, в Азии и Центральной Америке — несколько выше. В США пузырный занос наблюдается в 1 из 600 случаев искусственного аборта.
Клиническая картина
Пузырный занос чаще наблюдается у женщин старше 40 либо моложе 20 лет и не зависит от количества предшествовавших родов.
Общие проявления обычно развиваются в течение первых 18 нед. беременности и включают следующее.
Кровотечение из половых путей встречается практически всегда и может приводить к анемии. Иногда в матке скапливается значительное количество крови.
Неукротимая рвота беременных наблюдается в 20—30% случаев. При этом требуется парентеральное введение жидкостей, электролитов и противорвотных средств.
Артериальная гипертония развивается в 10—30% случаев. При появлении артериальной гипертонии в ранние сроки беременности в первую очередь исключают пузырный занос.
Тиреотоксикоз наблюдается нечасто. При физикальном исследовании отмечаются тахикардия и тремор. Кожа теплая, влажная. Щитовидная железа диффузно увеличена. Хирургическое вмешательство и преэклампсия могут спровоцировать тиреотоксический криз.
Эмболия ветвей легочной артерии клетками трофобласта наблюдается в 2—3% случаев. При этом внезапно развиваются кашель, одышка и цианоз.
ДВС-синдром возможен как до, так и во время лечения вследствие попадания в кровоток матери клеток трофобласта.
Гинекологическое исследование
В 50% случаев величина матки опережает срок беременности вследствие пролиферации хориального эпителия, с одной стороны, и скопления крови в полости матки — с другой.
Текалютеиновые кисты яичников наблюдаются в 20—40% случаев. Характерно двустороннее увеличение яичников (до 8 см и более). Возможен перекрут ножки кисты.
Диагностика
Пузырный занос следует заподозрить при неукротимой рвоте беременных и повышении АД до 24-й недели беременности, а также при обнаружении других характерных проявлений заболевания. Выделение из матки отечных, кистозно-измененных ворсин хориона — абсолютный признак пузырного заноса, позволяющий сразу поставить диагноз и назначить лечение. Если обнаружить ворсины не удается, используют следующие методы исследования.
УЗИ. Пузырный занос диагностируют при обнаружении в полости матки гомогенной мелкозернистой массы.
Уровень ХГ в моче. Пузырный занос исключают, если после 12-й недели беременности суточная экскреция ХГ превышает 500 000 МЕ. Дифференциальную диагностику проводят с многоплодной беременностью. Следует помнить, что при пузырном заносе суточная экскреция ХГ может быть в пределах и даже ниже нормы. Таким образом, этот показатель не может быть основой для постановки диагноза и имеет ориентировочное значение.
В последние годы вместо содержания ХГ в моче чаще определяют другой показатель — содержание бета-субъединицы ХГ в сыворотке. В норме он достигает максимума на 12—14-й неделе беременности и обычно не превышает 100 000 МЕ/л. Если уровень бета-субъединицы ХГ в сыворотке более 100 000 МЕ/л, исключают пузырный занос.
Лечение
Поскольку при пузырном заносе высок риск опасных осложнений (кровотечения, артериальной гипертонии и тиреотоксикоза), показано его немедленное удаление. Перед операцией назначают общий анализ крови, определяют содержание электролитов и бета-субъединицы ХГ в сыворотке, биохимические показатели функции печени и почек, определяют группу крови и Rh-фактор, а также проводят рентгенографию грудной клетки.
Вакуум-аспирация — метод выбора для удаления пузырного заноса, особенно если женщина желает в дальнейшем иметь детей. Для расширения канала шейки матки используют палочки ламинарии. Операцию проводят под общей анестезией, используют насадку наибольшего размера. Во время операции вводят окситоцин, 10—20 ед в/в капельно в 1000 мл 5% глюкозы. После вакуум-аспирации производят выскабливание полости матки острой кюреткой. Материал, полученный при вакуум-аспирации и выскабливании, не смешивают и отдельно посылают на гистологическое исследование.
Экстирпация матки показана женщинам, не планирующим в дальнейшем иметь детей. Текалютеиновые кисты яичников исчезают самостоятельно после удаления пузырного заноса и снижения уровня бета-субъединицы ХГ в сыворотке.
Женщинам с Rh-отрицательной кровью, особенно при частичном пузырном заносе, назначают анти-Rh0(D)-иммуноглобулин.
Дальнейшее наблюдение
Исход. Выздоровление после удаления полного пузырного заноса наблюдается в 80% случаев. Поскольку у остальных женщин развивается деструирующий пузырный занос или хориокарцинома, огромное значение имеет тщательное наблюдение больных.
Обследование
Рентгенографию грудной клетки проводят перед удалением пузырного заноса, а также через 4 и 8 нед после операции.
Бимануальное исследование проводят через 2—4 нед после удаления пузырного заноса, а затем — ежемесячно.
Содержание бета-субъединицы ХГ в сыворотке определяют еженедельно до получения трех отрицательных результатов подряд. Несмотря на то что трехкратное обнаружение нормального титра бета-субъединицы ХГ свидетельствует о выздоровлении, после этого исследование проводят ежемесячно в течение полугода, а затем — каждые 2 мес еще в течение полугода. Титр бета-субъединицы ХГ в сыворотке возвращается к норме в среднем через 14 нед. после удаления пузырного заноса.
Контрацепция. При беременности содержание бета-субъединицы ХГ в сыворотке возрастает и может быть ошибочно расценено как признак рецидива заболевания. В связи с этим в течение всего периода наблюдения женщине рекомендуют воздерживаться от беременности. Назначают пероральные контрацептивы.
Осложнения
Рецидив пузырного заноса
Распространенность составляет 1 на 50—150 случаев заболевания.
При рецидиве пузырного заноса повышается риск деструирующего пузырного заноса и хориокарциномы.
Злокачественные опухоли трофобласта. Половина злокачественных опухолей трофобласта развивается в исходе пузырного заноса, 25% — после нормальных родов, еще 25% — после аборта и внематочной беременности.
Предварительный диагноз ставят на основании следующих данных.
Титр бета-субъединицы ХГ в сыворотке повышается в 2 и более раз каждые 2 нед.
Содержание бета-субъединицы ХГ в сыворотке сохраняется на одном и том же уровне, не снижаясь, на протяжении трех недель. Для оценки динамики снижения уровня бета-субъединицы ХГ в сыворотке после удаления пузырного заноса был предложен график, отражающий средние темпы снижения этого показателя. Сравнение полученных результатов с графиком позволяет своевременно поставить диагноз даже по неполным данным и избежать гипердиагностики.
Содержание бета-субъединицы ХГ в сыворотке через 60 сут. после удаления пузырного заноса превышает 500 МЕ/л.
Матка увеличена, сохраняются кровянистые выделения из половых путей и текалютеиновые кисты яичников.
Округлые тени в легких на рентгенограмме грудной клетки.
Метастазы в шейке матки или во влагалище.
Неврологические нарушения (указывают на метастазы в головной мозг).
Обследование
Гинекологическое исследование. Обращают внимание на скорость уменьшения матки, текалютеиновых кист яичников и наличие объемных образований во влагалище.
Рентгенография грудной клетки.
Исследование крови. Определяют следующие показатели.
Уровень гемоглобина, гематокрит, количество эритроцитов и тромбоцитов, лейкоцитарная формула.
ПВ и АЧТВ.
АМК, содержание электролитов, креатинина, T3, T4 и ТТГ в сыворотке.
Биохимические показатели функции печени.
Группа крови и Rh-фактор.
КТ или МРТ печени и головного мозга.
Экскреторная урография.
УЗИ малого таза для исключения беременности и врастания ворсин хориона в миометрий.
Содержание бета-субъединицы ХГ в сыворотке.
Окончательный диагноз. В зависимости от результатов обследования ставят диагноз хориокарциномы или деструирующего пузырного заноса.
Деструирующий пузырный занос
Определение
Главный признак деструирующего пузырного заноса — инвазивный рост. Измененные ворсины хориона врастают глубоко в миометрий, иногда прорастая всю стенку матки. Поскольку в процесс вовлекаются вены матки и малого таза, возможно массивное внутрибрюшное кровотечение. Метастазы в легкие, влагалище и наружные половые органы наблюдаются редко.
В 75% случаев деструирующий пузырный занос развивается в исходе пузырного заноса, реже — после нормальной беременности, аборта и внематочной беременности.
При гистологическом исследовании обнаруживают кистозно измененные ворсины хориона с резко выраженной пролиферацией клеток трофобласта. Кровеносные сосуды в строме ворсин отсутствуют.
Лечение
Назначают метотрексат, 0,3—0,4 мг/кг/сут в/м или в/в в течение 5 сут, или дактиномицин, 0,01—0,012 мг/кг/сут в/в в течение 5 сут.
Исчезновение интоксикации, лейко- и тромбоцитопении обычно происходит в течение 5—10 сут после завершения курса химиотерапии. Курс лечения повторяют каждые 2 нед (в отсутствие выраженного побочного действия препаратов, при количестве лейкоцитов выше 1500 мкл–1 и тромбоцитов — выше 100 000 мкл–1).
Перед каждым курсом химиотерапии определяют биохимические показатели функции печени, АМК и уровень креатинина в сыворотке, повторяют общий анализ крови и бимануальное исследование.
После нормализации уровня бета-субъединицы ХГ в сыворотке проводят еще 1—2 курса лечения. После этого уровень бета-субъединицы ХГ определяют ежемесячно в течение года Нормальное содержание бета-субъединицы ХГ в сыворотке свидетельствует о ремиссии.
Назначение высоких доз метотрексата в сочетании с фолинатом кальция имеет ряд преимуществ: менее выражено побочное действие, быстрее наступает ремиссия, требуется меньше курсов химиотерапии.
Метотрексат, 1 мг/кг в/м, вводят в 1, 3, 5 и 7-й дни курса в 16:00. После каждого введения в 8:00 (утром следующего дня) производят общий анализ крови, определяют уровень тромбоцитов и биохимические показатели функции печени. Фолинат кальция, 0,1 мг/кг в/м, вводят во 2, 4, 6 и 8-й дни курса в 16:00.
После каждого курса химиотерапии трижды в неделю на протяжении двух недель производят общий анализ крови, определяют количество тромбоцитов и биохимические показатели функции печени (в первую очередь активность АсАТ).
Дальнейшее наблюдение
Титр бета-субъединицы ХГ в сыворотке определяют еженедельно.
Повторный курс лечения показан, если титр бета-субъединицы ХГ в сыворотке повышается или остается неизменным на протяжении 2 нед, а также при выявлении рецидивов или метастазов.
Если после первого курса лечения уровень бета-субъединицы ХГ в сыворотке снизился, лечение продолжают в тех же дозах. Если уровень бета-субъединицы ХГ в сыворотке не снижается, дозу метотрексата увеличивают на 0,5 мг/кг, а дозу фолината кальция — на 0,05 мг/кг.
При лекарственной устойчивости меняют схему химиотерапии или производят экстирпацию матки. Признаки лекарственной устойчивости приведены ниже.
Титр бета-субъединицы ХГ в сыворотке повышается.
Титр бета-субъединицы ХГ в сыворотке не снижается после двух курсов химиотерапии.
Титр бета-субъединицы ХГ в сыворотке не возвращается к норме после четырех курсов химиотерапии.
Появляются метастазы.
Экстирпация матки. Если больная не собирается больше иметь детей, показана экстирпация матки. Операцию производят на третий день пятидневного курса химиотерапии метотрексатом или дактиномицином. Матку направляют на гистологическое исследование. Больной многократно определяют уровень бета-субъединицы ХГ в сыворотке и, при необходимости, назначают химиотерапию.
Осложнения лечения могут возникнуть внезапно и потребовать госпитализации больной.
Угнетение кроветворения. Если количество лейкоцитов меньше 3000 мкл–1, нейтрофилов — меньше 1500 мкл–1, а тромбоцитов — меньше 100 000 мкл–1, лечение приостанавливают.
Очаговые некрозы печени, значительное повышение уровня АМК и активности печеночных ферментов.
Поражение ЖКТ — стоматит, понос, изъязвление и перфорация.
Сыпь, алопеция.
Наблюдение во время ремиссии включает регулярное определение уровня бета-субъединицы ХГ в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и бимануальное исследование.
Исход последующих беременностей. Лечение деструирующего пузырного заноса не влияет на риск пороков развития и гибели плода.
Хориокарцинома
Хориокарцинома — злокачественная опухоль, которая метастазирует преимущественно гематогенным путем. Метастазы обнаруживают в легких, во влагалище, головном мозге и печени. Окончательный диагноз ставят после гистологического исследования.
При гистологическом исследовании обнаруживают, что ткань опухоли не содержит ворсин хориона и представлена скоплениями атипичных эпителиальных и синцитиальных клеток. Строма отсутствует. В опухоли часто наблюдаются вторичные изменения — некрозы и кровоизлияния.
В 50% случаев хориокарцинома развивается в исходе пузырного заноса, в остальных — после аборта и нормальных родов.
Поскольку строма в опухоли отсутствует, для хориокарциномы характерны атипичные сосуды, построенные из опухолевых клеток. Такие сосуды быстро разрушаются, вызывая кровоизлияния и массивные кровотечения.
г. Заболевание обычно развивается через несколько месяцев после родов или аборта.
Обследование
Проводят следующие лабораторные и инструментальные исследования.
КТ, МРТ и УЗИ органов брюшной полости (для диагностики метастазов).
Люмбальная пункция с одновременным определением содержания ХГ в СМЖ и сыворотке (для диагностики метастазов в головной мозг и оценки эффективности лечения).
Относительно прогноза монохимиотерапии больных делят на две группы — с низким и с высоким риском лекарственной устойчивости.
Критерии низкого риска
Суточная экскреция ХГ (до лечения) составляет менее 100 000 МЕ, содержание бета-субъединицы ХГ в сыворотке — ниже 40 000 МЕ/л.
Продолжительность заболевания менее четырех месяцев (считая с момента родов, аборта, диагностики пузырного заноса или первых клинических проявлений заболевания).
Отсутствие метастазов в печени и головном мозге. Наличие метастазов только в легких или малом тазу.
Отсутствие предыдущей химиотерапии.
Критерии высокого риска
Суточная экскреция ХГ составляет выше 100 000 МЕ, содержание бета-субъединицы ХГ в сыворотке — более 40 000 МЕ/л.
Продолжительность заболевания более четырех месяцев.
Наличие метастазов в головном мозге или печени.
Неэффективность предшествующей химиотерапии.
Возникновение заболевания после родов.
Лечение в группе низкого риска
Лечение такое же, как и при деструирующем пузырном заносе.
Наблюдение такое же, как и при деструирующем пузырном заносе.
При неэффективности лечения (появление новых метастазов, отсутствие снижения уровня бета-субъединицы ХГ в сыворотке) показана полихимиотерапия, а также пересмотр показаний к экстирпации матки.
Лечение в группе высокого риска включает полихимиотерапию в комбинации с лучевой терапией или хирургическим лечением.
Основные принципы ведения больных в группе высокого риска — непрерывное лечение и наблюдение, длительная поддерживающая терапия.
Используют метотрексат и дактиномицин в сочетании с хлорамбуцилом или циклофосфамидом. Другая схема включает гидроксимочевину и винкристин, а также доксорубицин и мелфалан.
При использовании обеих схем лечения возможны тяжелые осложнения. Могут развиться лейкопения, тромбоцитопения, сепсис и кровотечение (в брюшную или плевральную полости, а также кровоизлияние в печень, головной или спинной мозг).
При одиночных метастазах, особенно в легких, показано хирургическое вмешательство.
При снижении уровня бета-субъединицы ХГ в сыворотке до нормы (после получения трех схожих результатов подряд) проводят еще два курса химиотерапии.
По окончании лечения уровень бета-субъединицы ХГ в сыворотке определяют каждые 2 нед в течение первых 3 мес, затем — каждые 2 мес в течение следующих 6 мес, а после этого — каждые полгода.
Лечение метастазов в головной мозг начинают с лучевой терапии. Затем переходят к полихимиотерапии.
Прогноз
У больных деструирующим пузырным заносом и хориокарциномой (группы низкого риска лекарственной устойчивости) 5-летняя выживаемость составляет почти 100%.
При хориокарциноме в группе больных с высоким риском лекарственной устойчивости 5-летняя выживаемость составляет лишь 50—80%.
При метастазах во влагалище или легкие прогноз лучше, чем при метастазах в головной мозг и печень.
При метастазах в головной мозг 5-летняя выживаемость составляет только 50%, при метастазах в печень — еще ниже.
Прогноз в значительной степени зависит от количества метастазов и эффективности предыдущих курсов химиотерапии.
Трофобластическая опухоль плацентарной площадки
Трофобластическая опухоль плацентарной площадки — самая редкая из опухолей трофобласта. Она характеризуется достаточно глубоким проникновением хориального эпителия, преимущественно цитотрофобласта, в толщу миометрия. В отличие от хориокарциномы, при трофобластической опухоли плацентарной площадки раздельные пролифераты цито- и синцитиотрофобласта отсутствуют, нет клеточного полиморфизма и атипизма. Ворсины хориона встречаются редко. Клетки опухоли проникают в сосуды и выстилают их изнутри, вытесняя эндотелий, — как при нормальном развитии плаценты.
Клиническая картина
Наблюдаются увеличение матки, аменорея или маточные кровотечения. Отмечается умеренное повышение уровня бета-субъединицы ХГ в сыворотке. Больную считают беременной, а отсутствие динамики увеличения матки принимают за несостоявшийся аборт. При прорастании опухолью стенки матки возможно внутрибрюшное кровотечение. Эта опухоль характеризуется выраженным инвазивным ростом и редким метастазированием.
Диагностика
С помощью иммуногистохимического исследования в клетках опухоли обнаруживают высокое содержание плацентарного лактогена и незначительное содержание бета-субъединицы ХГ в сыворотке.
Поскольку при трофобластической опухоли плацентарной площадки уровень бета-субъединицы ХГ в сыворотке повышается незначительно, для оценки эффективности лечения определяют сывороточный уровень плацентарного лактогена.
Лечение включает выскабливание полости матки, а в случае рецидива — экстирпацию матки. Опухоль часто устойчива к проводимой химиотерапии. Летальность при наличии метастазов достигает 15—20%.
