Заместительная гормональная терапия
Статистика развитых стран мира свидетельствует о стойкой тенденции к увеличению продолжительности жизни населения. По прогнозам ВОЗ, к 20-м годам настоящего столетия ожидается возрастание числа лиц старше 65 лет до 20-28% от общей популяции. Поэтому при среднем возрасте наступления менопаузы 51,4 года женщины будут проводить более трети своей жизни в состоянии дефицита половых гормонов. Это значительно повышает актуальность изучения проблем климактерического периода жизни женщины и оценки эффективности и безопасности применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ).
Климактерический период - это переходный период в жизни женщины от репродуктивной фазы с регулярными овуляторными циклами и соответствующими циклическими изменениями в репродуктивной системе к состоянию после прекращения менструаций. В климактерическом периоде выделяют следующие фазы: переход к менопаузе (пременопауза), менопауза, перименопауза и постменопауза.
Перименопауза - период от появления первых климактерических симптомов (изменение менструального цикла, симптомы эстроген-дефицитного состояния) до 2 лет после последней самостоятельной менструации. Хронологически перименопауза включает в себя период перехода к менопаузе (пременопаузу) и 2 года после последней менструации. Выделение периода перименопаузы с клинической точки зрения крайне важно, так как именно в этот период еще возможно колебание уровня эстрадиола в крови, что клинически может проявляться «предменструальноподобными» ощущениями (нагрубание
молочных желез, тяжесть внизу живота, в пояснице и др.).
Менопауза - последняя самостоятельная менструация. Дату менопаузы устанавливают ретроспективно (после 12 мес. отсутствия менструации).
Постменопауза начинается через 2 года после менопаузы и заканчивается в 65-69 лет.
Сниженный уровень женских половых гормонов в крови в климактерическом периоде и постменопаузе вызывает прежде всего симптомы, с которыми в той или иной степени сталкиваются от 40 до 70% женщин. Эти симптомы входят в понятие климактерического синдрома и слагаются из вазомоторных («приливы», потливость, головные боли, сердцебиение), эмоционально-вегетативных (раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия) и урогенитальных симптомов (вагинальная сухость, зуд и жжение, дизурия, цисталгия и др.).
Наиболее эффективным способом лечения у женщин постменопаузального возраста с такими симптомами является заместительная гормональная терапия, которая, как правило, назначается на короткий срок с постепенным снижением дозы эстрогенов и дальнейшим прекращением их приема, если эти симптомы не являются серьезной причиной для более длительной терапии.
Использование заместительной гормональнои терапии шагнуло за пределы гинекологии в связи с тем, что с наступлением менопаузы у женщин начинается прогрессирование многих патологических процессов.
В постменопаузе у женщин наблюдается увеличение частоты артериальной гипертензии при незначительном изменении этого показателя у мужчин старше 50 лет. Наступление менопаузы сопровождается атерогенными изменениями липидного спектра крови (повышение холестерина ЛПНП, снижение холестерина ЛПВП), а также увеличением распространенности ИБС, ожирения, сахарного диабета и остеопороза.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Многочисленные клинические наблюдения показали, что ИБС у женщин развивается позже, чем у мужчин. Еще Г.Ф.Ланг подчеркнул, что ИБС у женщин встречается реже, чем у мужчин, и связывал это с тем, что у мужчин на 10 лет раньше развивается атеросклероз. Такие особенности женской ИБС в настоящее время связывают в основном с протективным эффектом эстрогенов и интенсивно его изучают, поскольку сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место в структуре смертности в женской популяции. Изучению механизмов защитного действия эстрогенов при сердечно-сосудистых заболеваниях посвящено много работ, в которых подтверждены их множественные благоприятные эффекты как на сосудистую стенку, так и на липидный спектр. Так, показано вазодилатирующее действие эстрогенов на коронарный и системный кровоток, что осуществляется посредством увеличения продукции оксида азота, снижения уровня эндотелина-1, торможения миграции и пролиферации гладкомышечных клеток в сосудах, блокады Са каналов. Многократно продемонстрировано улучшение эндотелиальной функции также и опосредованно через влияние на липидный обмен. Подтверждение протективного эффекта эстрогенов получено и в результате длительных эпидемиологических исследований, согласно которым у женщин, использующих ЗГТ эстрогенами, ниже заболеваемость и смертность от сердечнососудистых заболеваний.
Бронхоспазм
Терапия эстрогенами может быть ассоциирована с началом развития бронхиальной астмы (БА). В исследовании Nurses' Health Study, например, относительный риск первого приступа БА был значительно выше у женщин, принимавших эстрогены, в сравнении с теми, кто их не принимал. Это повышение риска было дозозависимым, и было статистически значимым только при дозе эстрогена более 0,625 мг в день. В одном из исследований, в котором приняли участие 15 женщин в постменопаузе с легкой или средней степенью астмы, женщины, получавшие эстроген, имели утяжеление степени БА, подтвержденное спирометрией и пикфлоуметрией. Противоположные результаты были получены в другом исследовании, в котором принимало участие 20 женщин с астмой в постменопаузе, при этом было показано отсутствие различий в степени бронхиальной обструкции после окончания и возобновления терапии эстрогеном. Таким образом, так как эстрогены не противопоказаны женщинам с обструктивными заболеваниями легких, клиницисты должны более осторожно назначать ЗГТ таким пациенткам в связи с возможным утяжелением у них степени бронхиальной обструкции.
Синдром сухого глаза
Имеются данные о повышенном риске развития синдрома сухого глаза у женщин в постменопаузе при приеме эстрогенов или комбинированной эстроген-прогестиновой терапии в сравнении с не принимавшими препараты ЗГТ пациентками. Данный синдром, по всей вероятности, является отражением влияния эстрогена на формирование слезной пленки на глазном яблоке. Системная красная волчанка и феномен Рейно Эстрогены приводят к увеличению риска развития системной красной волчанки. Данные исследования Nurses' Health Study показали относительный риск 2,5 для текущей терапии эстрогенами и недостоверный риск 1,8 для терапии эстрогенами в прошлом по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали эстрогены. Этот риск зависел от продолжительности приема эстрогена. С другой стороны, небольшое контролируемое исследование 16 женщин в постменопаузе с СКВ, которые лечились эстрогенами, показало, что обострения заболевания у женщин принимавших эстрогены, возникали не чаще, чем обострения у женщин без терапии эстрогенами. Монотерапия эстрогенами может повышать риск развития феномена Рейно.
Остеопороз
По данным исследования WHI, риск переломов шейки бедра вследствие остеопороза на фоне ЗГТ у женщин в постменопаузе значительно уменьшился, так же как и риск остеопоротических переломов позвоночника и костей запястья.
Другие эффекты
В эту группу эффектов относят менее изученные влияния терапии эстрогенами на мочевыделительную, дыхательную, пищеварительную, нервную системы, кожу, зубы. Рассмотрим подробнее некоторые из них.
Сахарный диабет (СД) тип 2. 734 из 2783 женщин, принимавших участие в исследовании HERS, имели сахарный диабет второго типа к началу исследования, оставшиеся 2029 женщин (у которых был зарегистрирован нормальный уровень глюкозы крови) обследовались на возможность развития СД 2го типа в течение четырех лет. Были отмечены следующие результаты: - стойкое повышение уровня глюкозы в группе, принимавшей плацебо, но не в группе, принимавшей заместительную гормональную терапию (0,625 мг конъюгированных эстрогенов с 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата); - частота развития диабета второго типа в группе ЗГТ составила 6,2% в сравнении с 9,5% в группе плацебо. - данные результаты оставались такими же даже после учета влияния таких параметров пациентов, как индекс массы тела, вес, окружность талии. Хотя комбинированная ЗГТ способствовала снижению риска возникновения сахарного диабета типа 2, данный факт, несомненно, не является основанием для рекомендации приема эстрогенов и прогестина всем женщинам с сердечно-сосудистой патологией с целью предотвращения развития у них сахарного диабета.
Инфекция мочевыделительной системы.
Одно из рандомизированных контролируемых исследований показало, что интравагинальное введение эстрогена понижает риск возникновения рецидивов инфекции у пациенток с частыми инфекционными заболеваниями мочевыводящей системы. Данный эффект может быть объяснен нормализацией вагинальной микрофлоры при введении эстрогена. Тем не менее, в исследовании HERS частота инфекций у женщин, принимавших препараты ЗГТ, не снизилась в сравнении с плацебо. Недержание мочи. Некоторые исследования продемонстрировали, что прием эстрогена может способствовать улучшению тонуса сфинктера и улучшению функции мочевого пузыря у женщин с недержанием мочи и кала при напряжении (метаанализ Cochrane). Однако в исследовании HERS прием эстрогена в сочетании с прогестином повысил число эпизодов недержания в сравнении с плацебо. Эффект различных форм эстрогенов, типа приема, дозы не может быть оценен в связи с ограниченностью числа наблюдений.
Рак толстой и прямой кишки.
Как отмечено выше, исследование WHI показало значительное снижение риска развития рака толстой и прямой кишки. Похожий положительный эффект был отмечен в более ранних расширенных эпидемиологических исследованиях и метаанализах. Данные исследования Nurses' Health Study (NHS, Исследование Здоровья Медсестер), например, показали, что женщины, которые получали эстрогены, имели относительный риск развития колоректального рака, равный 0,65. Одним из возможных объяснений защитной роли эстрогенов в отношении рака этой локализации, возможно, является обнаружение возрастающей нестабильности опухолей толстой кишки у женщин с применением гормональной терапии в анамнезе, проводившейся приблизительно во время развития заболевания кишечника. Отмечено также, что эстрогены могут предотвращать рецидив формирования полипов. Эти данные были подтверждены в дополнительном анализе исследования National Polyp Prevention.
Качество жизни.
Эстрогены могут оказывать различное влияние на качество жизни женщин в постменопаузе, которое зависит от возраста женщин и присутствия симптомов и/или сопутствующих состояний. Отмечено, что у женщин в постменопаузе с вазомоторными приливами эстрогены улучшают качество жизни путем элиминации постуральных приливов и восстановления нормального сна.В исследовании HERS большинство женщин в начале наблюдения не имело приливов (84,3%). В этой группе было показано уменьшение физической активности, энергичности при терапии препаратами ЗГТ в сравнении с плацебо, в то время как изменений в умственном здоровье или выраженности депрессивных симптомов в этих группах не было. В контрасте с этим, у женщин с симптомами в начале наблюдения, ЗГТ увеличивала умственную актив". ность и уменьшала выраженность депрессии, не влияя при этом на физическую активность или энергичность. Депрессия. Рандомизированное, контролируемое исследование женщин в постменопаузе без симптомов климакса показало, что заместительная гормональная терапия может улучшать настроение и снижать уровень депрессии. В исследовании 50 женщин в перименопаузе с выраженной депрессией трансдермальный эстрадиол (0,1 мг в течение 12 недель) привел к ослаблению депрессии в 68% случаев в сравнении с 20% улучшения в группе плацебо.
Другие.
Эстрогены могут уменьшать риск развития остеоартрита. В перекрестном исследовании 4000 женщин, пациентки, которые длительно получали эстрогены (10 лет и более), имели на 40% более низкий риск развития остеоартрита тазобедренного сустава по сравнению с теми женщинами, которые такие препараты не получали. Похожие результаты были получены при проспективном анализе Фрамингемской популяции. Также важно то, что эстроген сохраняет толщину и содержание коллагена в коже женщин в постменопаузе и, воздействуя через трансформирующий фактор роста - бета, ускоряет заживление ран. В дополнение к этому, эстрогены укрепляют зубы - относительный риск развития адентии составил лишь 0,6% в группе женщин, в постменопаузе, принимавших препараты ЗГТ, в сравнении с теми пациентками, которые их не принимали; возможно, это связано с уменьшением выраженности остеопороза челюстей вследствие приема эстрогенов. Риск развития катаракты в результате длительного приема эстрогенов понизился. Во Фрамингемском исследовании было показано, что у женщин в постменопаузе, принимавших эстрогены в течение 10 лет и более, риск развития катаракты уменьшился на 60% в сравнении с контрольной группой. В другом исследовании риск развития катаракты, как субкапсулярной, так и ядерной, уменьшился на 70 и 80%, соответственно, у женщин, принимавших эстрогены. В России зарегистрировано около двух десятков препаратов для ЗГТ. Они представлены комбинированными двухфазными, монофазными и трехфазными эстроген-гестагенными препаратами для женщин с сохранной маткой и эстрогенными препаратами для монотерапии женщин с удаленной маткой. Существует несколько лекарственных форм и путей введения препаратов ЗГТ, каждый из которых имеет свои плюсы и минусы. Пероральные препараты удобны в применении, положительно влияют на некоторые показатели липидного спектра сыворотки крови, активно метаболизируются в печени и стимулируют в ней синтетп ческие процессы, могут плохо всасываться в кишечнике. Трансдермальное введение эстрогенов позволяет избежать прохождение их через печень и при этом поддерживается сравнительно стабильный и невысокий уровень эстрогена в крови без раннего пика Возможно также местное вагинальное применение эстрогенов и парентеральный путь введения. Не обсуждая гинекологические показания к ЗГТ, в практике терапевтов и кардиологов общепризнанным показанием к назначению такой терапии являются только вазомоторные симптомы климактерического синдрома в перименопаузе.
Перед назначением ЗГТ женщине необходимо провести следующее обследование. 1) клинико-анамнестическое'исследование; 2) трансвагинальное ультразвуковое сканирование матки и ее придатков, УЗИ эндометрия с обязательной оценкой его толщины; 3) биопсию эндометрия у женщин с нерегулярными кровотечениями в анамнезе или предшествовавшим длительным приемом эстрогенов; 4) пальпацию молочных желез, маммографию; 5) расширенную кольпоскопию, 6) онкоцитологическое исследование (мазки-отпечатки с поверхности влагалищной стенки матки, из зоны трансформации, нижней трети цервикального канала); 7) определение уровня липидов крови, определение уровня глюкозы, ФСГ в сыворотке крови, ТТГ, Т3, Т4, измерение АД; 8) остеоденситометрия (в перименопаузе - при наличии факторов риска остеопороза; в постменопаузе - желательно всем пациенткам). По показаниям необходимо проведение ЭКГ исследования, консультации невропатолога, кардиолога, терапевта, уролога, эндокринолога. Теперь мы уже знаем, что заместительная гормональная терапия имеет определенные побочные эффекты и осложнения, в том числе и серьезные. Поэтому женщины, получающие ЗГТ, нуждаются в тщательном мониторировании состояния здоровья. После назначения ЗГТ рекомендуется, особенно в первые 3 месяца, ведение индивидуального «менструального» календаря с регистрацией менструальноподобной реакции и возможных кровянистых выделений из матки и побочных реакций. У женщин, которым проводится гормонотерапия, необходим постоянный контроль за уровнем АД, проведение 1 раз в год УЗИ органов малого таза и маммография, регулярный контроль уровня гликемии, индекса массы тела, также целесообразны мини-лекции и групповые беседы о безопасности и эффективности проводимой ЗГТ. Подводя итог всему вышесказанному, можно сделать вывод о том, что при решении вопроса о назначении ЗГТ врач обязан учесть ряд факторов, а именно; - пациентка должна иметь строгие показания для заместительной гормональной терапии;- тип и дозы препаратов должны быть индивидуальными и соответствовать современным требованиям; - желательно использование низких доз ГТ в старшей возрастной группе.
Могут быть противопоказания, обратитесь к врачу!
